幹細胞衍生視網膜色素上皮細胞移植研究之臨床重點從支持細胞失衡重新理解乾性黃斑部病變

撰文/陳人輔博士

乾性老年黃斑部病變再定義：

從神經退化到支持細胞失衡

乾性老年黃斑部病變（ dry age-related macular degeneration, dry AMD）是全球高齡人口中最常見的不可逆視力退化疾病之一，其臨床表現以中央視力逐步喪失為特徵，最終可能進展為地圖狀萎縮（geographic atrophy, GA）。長期以來，乾性老年黃斑部病變被歸類為一種視網膜神經退化性疾病，治療主軸也多圍繞於抗氧化、抗發炎或補充營養因子，然而這類介入僅能延緩病程，無法逆轉視功能衰退，亦未能阻止疾病向晚期地圖狀萎縮的演進。

隨著近二十年眼科病理與分子影像技術的進展，乾性老年黃斑部病變的病理學機制逐漸被轉移為一種以視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelium, RPE）功能崩解為起點的多層次組織退化疾病。RPE 位於感光細胞與脈絡膜之間，負責吞噬光感受器外節、維持視紫質循環、調控離子與代謝物運輸、分泌神經滋養與抗血管新生因子，並作為血管與視網膜屏障的重要結構。RPE 功能一旦受損，感光細胞即使在結構上仍存在，也會迅速喪失代謝支持而走向不可逆凋亡。

從隱節沉積到地圖狀萎縮：

乾性老年黃斑部病變的病程演進

在臨床與組織病理上，乾性老年黃斑部病變的早期特徵為隱節（ drusen）的形成，即脂質、補體蛋白、膽固醇與細胞外基質碎片在 RPE 與布氏膜（Bruch´s membrane）之間的異常沉積。這些沉積物並非單純的老化產物，而是反映了 RPE 在脂質代謝、蛋白質降解與吞噬功能上的失衡。隱節的累積會導致布氏膜增厚與通透性下降，進一步阻礙氧氣與營養物質自脈絡膜向 RPE 與感光細胞的擴散。

隨著病程進展，RPE 逐漸出現粒線體功能障礙、氧化壓力累積、DNA 損傷反應失衡，並伴隨慢性低度補體活化與先天免疫反應。此一狀態並非急性發炎，而是一種長期、局部化的免疫代謝失調，最終導致 RPE 細胞數量減少、排列破壞與局部缺損。當 RPE 失去完整性後，其上方的感光細胞將因失去代謝支持而快速退化，發生次級性凋亡，形成臨床上所見的地圖狀萎縮區域。

值得注意的是，在萎縮區域邊緣，常可觀察到感光細胞仍部分存在，但其功能已顯著下降，顯示 RPE 功能喪失是感光細胞死亡的前驅事件，而非結果。這一觀察對療法方針的調整頗為關鍵，因為它暗示在疾病尚未全面進入神經細胞不可逆退化前，仍存在可介入的治療黃金期。

乾性老年黃斑部病變的長期臨床挑戰

乾性老年黃斑部病變的治療困境主要源於以下三個層面：

病理多層級複雜性早期治療策略多聚焦光感受器保護或抗氧化，但目前研究顯示 RPE 功能失衡才是發病關鍵。RPE 損傷所導致代謝失衡與慢性炎症，若單純只保護光感受器或抑制補體活化，難以逆轉疾病進程。
藥物治療侷限抗氧化劑與補體抑制劑，如： pegcetacoplan或avacincaptad pegol，可延緩地圖狀萎縮擴展，但無法補償已喪失的 RPE 功能。這類療法屬於病程延緩，無法實質改善局部代謝或免疫微環境。
組織微環境惡劣布氏膜脂質沉積、鈣化及通透性下降，使外源性細胞難以整合。過往 RPE 移植或基因治療案例常因宿主環境不利，導致細胞存活率低、極性排列不良或免疫排斥。