再生醫學重塑糖尿病治療版圖 iPSC 胰島替代療法的技術突破與臨床里程

撰文/陳人輔博士

從替代療法走向功能重建：糖尿病治療思維的轉變

長期以來，第一型糖尿病（T1D）被視為一種需終身外源性胰島素補充的不可逆疾病，其病理機制在於自體免疫系統選擇性破壞胰臟 β 細胞，導致內源性胰島素分泌功能永久喪失。傳統治療方式雖能有效控制血糖，卻無法回復生理性胰島素調控，亦無法避免長期微血管與大血管併發症的風險產生。

近十年來，再生醫學的進展開始動搖先前此症療法的極限，特別是以誘導型多能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）為主導的胰島細胞再生方式，逐漸將治療目標從代償轉為功能重建。

誘導型多能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）

傳統發育生物學長期建立在單向分化假說之上，即細胞隨著發育進程逐步喪失潛能，最終進入不可逆的終末分化狀態。然而，20 世紀後半的核移植實驗已暗示，分化細胞的基因組並未失去胚胎發育資訊，其命運受限主要來自表觀遺傳調控。

iPSC 技術的出現，首次在分子層級上證實：細胞命運並非由基因序列決定，而是由可重塑的轉錄與表觀遺傳路徑所維持。在幹細胞學中，多能性並非抽象概念，而是可被操作與驗證的功能狀態，其主要特徵包括：

1.能分化為三胚層所有細胞系

2.具備長期自我更新能力

3.維持穩定的轉錄調控核心（pluripotency core network）

iPSC 重新編程的機制為破壞原有分化狀態的穩定性。藉由Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 等因子共同作用的結果，可解除分化細胞中長期維持命運穩定的轉錄迴路，並重建多能性所需的正回饋調控。此過程顯示，細胞身分的維持是一種主動調控狀態，而非被動結果，也解釋了為何適度、短暫的轉錄干預即可引發深層命運轉換。在幹細胞分類上，iPSC 並非單純取代胚胎幹細胞或成體幹細胞，而是形成一個獨立且具高度操作潛力的種類。相較成體幹細胞，iPSC 不受組織來源限制；相較胚胎幹細胞，iPSC 可避開倫理與來源瓶頸；相較直接轉分化，iPSC 提供完整發育路徑控制能力，這使 iPSC 成為目前唯一能同時滿足理論可塑性、工程可控性與臨床規模潛力的細胞平台。

iPSC 分化為胰島 β 細胞的技術成熟化

iPSC 技術的關鍵突破在於其可由成人體細胞重新編程，避免倫理爭議並提供高度可擴增的細胞來源。近年多個研究團隊成功建立高度標準化的分化流程，使 iPSC 能循序模擬胚胎發育訊號，經內胚層（definitive endoderm）、胰前驅細胞（pancreatic progenitor）至功能性胰島素分泌細胞。

與早期僅表現胰島素標誌、但缺乏葡萄糖感應能力的「類 β 細胞」不同，新一代分化細胞已能展現葡萄糖刺激下的相位性胰島素釋放，並在轉錄體高度趨近成人 β 細胞，顯示其功能成熟度已跨越實驗驗證階段。

免疫排斥作為核心瓶頸：從藥物抑制到工程式隔離

胰島細胞移植在臨床推進上的最大障礙來自免疫系統。傳統胰島移植需長期使用免疫抑制藥物，不僅增加感染與腫瘤風險，也與糖尿病患者原有的代謝負擔相互衝突。近年的關鍵里程碑在於免疫保護策略的技術優化。多項前臨床與早期人體研究顯示，透過半透性封裝材料（macro-or micro-encapsulation），可在允許葡萄糖與胰島素自由擴散的同時，阻隔 T 細胞與抗體的直接攻擊。此類裝置使移植細胞在無全身性免疫抑制的條件下，仍能長期存活並維持功能，代表糖尿病細胞治療首次具備免疫學可行性。

動物模型到人體試驗：臨床轉譯的跨越

在多種糖尿病小鼠與靈長類模型中，iPSC 衍生胰島細胞移植已能穩定逆轉高血糖狀態，並在移除移植物後迅速復發，顯示其療效直接來自細胞功能而非系統性干擾。

更別具意義的是，部分早期臨床試驗中，接受移植的 T1D 患者在數月至一年內顯示內源性 C-peptide 明顯回升，部分個案可在一定期間內完全停用外源性胰島素。儘管此效果仍存在個體差異與時間限制，但這是數十年來首次在人類身上觀察到功能性胰島重建的直接證據。

安全性與可控性：再生醫學進入精準工程階段

在細胞治療邁向臨床的過程中，腫瘤形成風險與細胞異質性一直是監管單位與學界關注焦點。近年研究透過純化策略、成熟度篩選、以及自殺基因（suicide switch）設計，大幅降低未分化細胞殘留的可能性，使細胞製劑逐步符合藥品等級的品質控制要求。這些技術的純熟代表再生醫學已從探索性生物學，進入可重複、可監控、可標準化的工程醫療階段。

代謝疾病治療典範重寫

iPSC 胰島替代療法的真正意義，並不僅止於糖尿病本身，而在於其重新定義了慢性代謝疾病的治療可能性。這類疾病過去被視為需終身管理的系統性失衡，再生醫學則提供了局部功能重建的路徑，將治療焦點回歸至細胞層級的病理機轉。若未來能進一步提升移植細胞的長期穩定性與個體化適配性，糖尿病治療的終極目標，將不再只是控制，而是重建。