間質幹細胞與腫瘤的關係

撰文／陳世棟醫師；整理／編輯部

目前對於臍帶間質幹細胞（以下簡稱為UCMSC）對於疾病治療的有效性，和可能給人類健康帶來的好處是不存在爭議的，但是對於UCMSC治療是否會有不良反應或是毒性也是人們所關注的焦點問題。大量的相關研究顯示UCMSC的免疫原性低，同種異體的UCMSC不發生免疫排斥反應，且不會引起溶血、過敏，和組織炎症、變性、壞死等急性、慢性毒性反應；還有UCMSC不會引發惡性腫瘤的發生，但是對於是否會促進惡性腫瘤的生長，尚存在一定的爭議，以下我們就來簡單的討論一下。

對於非腫瘤患者，幹細胞治療是安全的

目前學者認為腫瘤幹細胞不是來源於正常的幹細胞，而是源於異常突變的幹細胞，因此，對於非腫瘤患者實施UCMSC治療的安全性是有保障的，但是對腫瘤患者應十分謹慎。體外輸入的間質幹細胞（以下簡稱MSC）是否能促進腫瘤生長一直存在爭議，因為腫瘤生長過程中伴隨著一定程度的炎症反應，MSC和免疫細胞均具有向炎性腫瘤組織集聚的特性，兩者在腫瘤組織中相遇，可能會抑制免疫細胞的活性和炎症反應強度。

UCMSC與免疫的關係

大量的研究結果顯示，UCMSC對免疫功能的調節具有雙向性，在低免疫狀態下主要起促進作用，而對高水準、強烈的免疫反應則主要是起抑制的作用：在特定組織微環境中，UCMSC發揮抑制作用主要取決於組織中T細胞分泌的IL-1、TNF-α和INF-γ，如果這類因數高，就會有免疫抑制作用，另外過度的炎症反應會起到監護作用，可以增強巨噬細胞的吞噬能力，增強對細胞菌等病原體的吞噬能力，減少入侵體內的病原體量及炎性損傷。另外UCMSC可以提高胸腺萎縮的再生現象，可提高細胞免疫功能，這意謂著UCMSC可以從免疫器官再生的角度，來調節免疫功能的整體平衡。另外，皮下注射同種異體或是異種的UCMSC，可以明顯的減輕宿主對植入細胞的免疫排斥反應。從免疫控制的角度來講，UCMSC可以對固有免疫和獲得性免疫的多種效應細胞，都有免疫調節的作用，但它的免疫節作用不是固定的，很大程度取決於其所處微環境中炎症因數的種類和濃度，炎症狀態強、其抑制作用越強。UCMSC不等於免於抑制劑，它反而是一種免疫平衡調節劑。

免疫與腫瘤的關係

惡性腫瘤是人體內的細胞因體內外因素的作用，導致基因突變和異常生長的結果，其主要結構和組成分與正常細胞相同，但其特點是基因突變、異常抗原出現和無限制生長。人體存在著多種抗腫瘤的免疫監視機制，包括特異性和非特異性的，這些機體控制了腫瘤的發生、生長和轉移。在抗腫瘤的過程中，細胞免疫起主導作用，主要是細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell），是抗腫瘤的主力軍，也是特異性的免疫細胞，而自然殺傷細胞NK，樹突狀細胞DC，中性粒細胞，巨噬細胞等非特異性免疫細胞也是同等的重要。B細胞主要是發揮輔助和協同的作用，對於免疫原性較弱的腫瘤，B細胞的體液免疫可能是主要抗腫瘤機制，而抗原性較強的腫瘤細胞則以細胞免疫為主。

為何會出現免疫逃逸？

在免疫功能健全的情況下，一些腫瘤細胞在免疫清除之後還能生存下來並繼續生長，這是因為腫瘤細胞通過多種機制逃避了免疫監視，這種免疫逃逸的原因來自腫瘤細胞和免疫系統兩方面。腫瘤方面的機制包括：①腫瘤細胞表達的抗原較弱，使免疫細胞和抗體難以識別和發揮腫瘤作用。②腫瘤細胞表面表達膜結合補體蛋白，保護腫瘤細胞免疫受補體依賴的細胞毒作用。③腫瘤細胞表面的自殺因數（Fas）不表達或低表達，使得和NK，CTL細胞表面的自殺因數配體（Fas L）難以發揮作用，從而逃避免疫監視。④CTL細胞可以識別腫瘤細胞表面的MHC-多複合物，有些腫瘤細胞不表達或是缺失，致使免疫反應障礙，腫瘤細胞無法被T細胞清除。⑤腫瘤細胞可以分泌多種免疫抑制因數，TGF-β，IL10，IL-4，VEGF等，使腫瘤組織形成免疫抑制區。⑥腫瘤細胞的弱抗原反復刺激可使機體產生免疫耐受。⑦T細胞的免疫力下降，出現抑制性免疫細胞。

外源性免疫細胞可以有效預防惡性腫瘤

正常的免疫功能可以預防腫瘤的發生，但是隨著工作壓力過大、長期疲勞、精神壓抑、內分泌失調或環境毒素等，都會造成免疫功能下降，這也就導致了腫瘤免疫監視功能不足的情形，腫瘤發生的機會也就會增加。從免疫的角度來說，提高身體的免疫功能是防治腫瘤的有效措施之一，另外腫瘤細胞疫苗、腫瘤特異性抗原，或是利用一些細胞因數或是藥物來刺激身體的免疫力，還有基因修飾或體外抗原培養的免疫細胞也是未來趨勢。針對免疫功能低下的人群實施NK或是T細胞等免疫細胞的輸入，可以有效的預防惡性腫瘤的發生和殺傷惡性腫瘤。

UCMSC對惡性腫瘤生長、轉移的影響

惡性腫瘤的生長、侵襲和轉移不是單獨的過程，是建立在腫瘤細胞與周圍環境及機體內環境的作用之上。根據腫瘤細胞的類型、腫瘤的生長階段、UCMSC的性質、注射部位、免疫系統完整性等條件的不同，MSC對腫瘤的生長作用大致可分為抑制、促進兩種作用。

MSC對腫瘤生長的影響

關於MSC對不同惡性腫瘤生長的影響的研究結果報導仍不盡一致，尚存在較大的爭議。MSC對腫瘤生長表現出促進及抑制腫瘤細胞生長的雙重作用，但在什麼條件下抑制腫瘤生長，又在什麼條件下促進腫瘤生長，抑制和促進腫瘤生長的詳細機制也不十分清楚。有研究發現，UCMSC對同一類型的腫瘤，在其不同發展階段的作用不同，在早期可能有促進生長作用，而在中、後期則可能有抑制作用，這可能與腫瘤組織中的炎症因數濃度有關。

MSC與惡性腫瘤間質形成的關係

腫瘤的發生、發展、侵襲及轉移不是一個獨立的過程，需要體內營養成分、血液供應、腫瘤內外組織、免疫與炎症，以及基因表達等方面的支持和調節。惡性實體腫瘤的組成成分，除了包括腫瘤細胞之外，還包含大量的間質組織、間質細胞和大量浸潤的炎性細胞及分泌的炎症因數。腫瘤微環境中的炎症因數及腫瘤分泌因數，可招募迴圈性或外源性的MSC並參與間質組織的形成，而腫瘤間質是腫瘤組織的必備成分，對腫瘤的生長及轉移有支持和限制兩方面的作用，到達腫瘤組織中的MSC一方面是直接參與腫瘤組織中間質的形成，另一方面也可分泌生長因數促進間質的形成，相關的生長因數包括VEGF、PDGF、EGF、TGF-B、FGF等。這些生長因數參與了MSC向腫瘤組織的遷移過程並促進MSC分化和轉化，體外輸入的MSC並不是腫瘤間質組織的必備因素，也不是腫瘤生長的關鍵因素，只是有證據顯示可能參與而已，它也有可能通過參與腫瘤間質及周圍組織的形成而限制腫瘤的生長與轉移。

MSC向惡性腫瘤細胞轉化

MSC向惡性腫瘤細胞轉化的研究，主要集中於體外長期處理，可能誘導其轉化為惡性腫瘤細胞。有研究發現，骨髓MSC體外培養至第18代時，出現基因異常和染色體突變，本實驗室對體外長期傳代培養的UCMSC進行染色體分析發現，體外長期傳代培養至第30代以內，一般不會出現染色體異常，因為不同實驗室的培養體系可能存在差升，但能夠說明體外長期培養代數過高（8代以上）的情況，才有可能出現染色體異常，MSC向惡性腫瘤細胞轉化的誘導因素，主要來源於細胞本身的遺傳穩定性，傳代培養過程的影響及添加物質的干擾。為保證體外製備MSC的穩定性和品質，防止遺傳突變，需要對MSC的材料來源進行品質監測，規範體外分離及傳代培養技術體系，對中間產品和終產品實施動態品質檢測。

MSC對血管系統的影響

腫瘤組織的血管系統是腫瘤生長的必備條件，其功能是為腫瘤細胞生長提供營養和排除代謝產物，缺乏血管生長的腫瘤組織，可能會因為營養不足而難以生長、甚至是死亡。生長較快的腫瘤一般都會伴隨血管的新生，把血管篩住已經成為控制腫瘤生長的有效手段之二。血管對於腫瘤的生長和轉移起關鍵作用，研究結果表明，MSC對腫瘤組織內血管生長的影響也存在爭議，有證據顯示MSC可參與和促進血管生成，也有一些報導顯示可抑制血管新生，關於抑制和促進腫瘤血管生成的組織微環境條件和作用機制還需要進一步研究。

UCMSC治療腫瘤的問題和展望

UCMSC治療的安全性問題，是醫學工作者和患者共同關心的重大問題，任何一種用於疾病治療的方法或藥物，在用於臨床之前都必須保證安全性和有效性，有效而不安全、弊大於利的療法永遠難以在臨床推廣應用。目前用於臨床的MSC主要來源於骨髓、臍帶和脂肪，胎盤或牙髓等，其他組織來源的MSC治療報導較少。最近幾年有一些關於UCMSC的研究報導，不論何種來源的MSC，其主要生物學特性和生物學效應具有相似性，也就是說關於任何一種MSC與免疫、腫瘤的關係研究的結果對其他來源的MSC均具有一定的參照性，其差異性只是作用的強弱而己。在不同來源的MSC中，UCMSC在體外的生長能力、細胞因數及外泌體分泌、促組織損傷修復及免疫調控作用等更強，根據現有體內外實驗、動物疾病模型治療和臨床試驗研究的結果分析，UCMSC用於非腫瘤性疾病，特別是涉及組織細胞損份和退變的疾病治療具有安全性和有效性保證，首先是因為UCMSC本身不具有致瘤性，外源性移植到體內的UCMSC一般不會引起腫瘤的發生，身體治療沒有免疫排斥反應。其次是UCMSC具有直接參與或分泌的生長因數及外泌體等促進損傷修復、調節炎症與免疫的功能，符合損傷和退變類疾病治療的基木原則，可廣泛用於機械性損傷、缺血性疾病、炎性損傷、衰老退變等疾病的治療，其療效和安全性已得到相關研究者的認可並被社會廣泛認知。

UCMSC對腫瘤生長、轉移及血管生成，均具有抑制和促進兩種截然相反的研究報導，出現這種結果的原因可能與MSC的數量、品質、種類類型、腫瘤類型、腫瘤的發展階段、腫瘤組織的微環境狀態、炎症因數濃度及免疫功能的水準等因素有一定的關係，次解決目前UCMSC與腫瘤細胞之間的疑問。

UCMSC對腫瘤生長、轉移及血管生成，均具有抑制和促進兩種截然相反的研究報導，出現這種結果的原因可能與MSC的數量、品質、種類類型、腫瘤類型、腫瘤的發展階段、腫瘤組織的微環境狀態、炎症因數濃度及免疫功能的水準等因素有一定的關係，說明UCMSC的作用和機制相對複雜，還需要大量的研究證據提供支援。在UCSMC與腫瘤的關係尚存在爭議，MSC到底是促進還是抑制腫瘤生長，其作用及機制等尚不明療的情況下，將UCMSC用於腫瘤患者的治療要特別慎重，特別是用於腫瘤放療或化療之後的損份修復治療時，應充分考慮可能引起腫瘤復發的風險。

總之，隨著人們對UCMSC、免疫系統、惡性腫瘤的作用和機制的深人研究，利用現代分子生物技術，對UCMSC和腫瘤細胞進行基因及其表達產物的動態檢測分析，有可能從更深層次解決目前UCMSC與腫瘤細胞之間的疑問。

陳世棟 醫師

從事醫療工作多年，是義大利DEKA公司激光溶脂國際訓練講師及以色列ALMA（深藍）國際訓練講師，為中國整形美容外科學全書《微創美容外科學》編者之一，也是台灣美容醫學醫學會理事及美容外科教育長，長期從事醫學美容臨床及教學工作。本身有外科、內科及醫學工程專業背景，專研於先進的醫美技術開發，在激光溶脂、自體脂肪移植、幹細胞治療、端粒酶抗衰老治療及複合式無痕微整形等都有非常精湛的研究。