麩醯胺酸預防化療引起周邊神經病變?

      臨床上麩醯胺酸常被應用於改善癌友接受化放療時引起的黏膜炎,但最近微笑被問及,是否能應用於預防化療引起周邊神經病變。化學治療造成周邊神經病變雖不致命,但嚴重時須減少或停止化療藥物劑量及療程。目前針對化學治療造成周邊神經病變治療方式無明確指引,口服麩醯胺酸為方法之一,但價格高且成效及劑量不明確。微笑整理相關研究整理成本文,希望對大家有幫助。


                                 麩醯胺酸預防化療引起周邊神經病變?  


一、化療引起週邊神經病變【1】

      臨床上化學治療藥物造成的副作用之一為神經系統毒性,因中樞神經系統有血腦障壁保護,化療藥物毒性物質不易侵入,相對周邊神經卻沒有保護障壁,便容易導致周邊神經病變。化療引起週邊神經病變發生原因機轉不明,可能機轉包括:(1)神經毒性物質易累積在周邊神經系統之感覺神經元細胞體背根神經節,長期浸潤於毒性化合物,易造成神經細胞體損傷;(2)末梢神經含較多神經蛋白,易累積神經毒性;(3)神經纖維束缺乏淋巴循環,無法有效排毒;(4)神經毒性藥物破壞微小管排列結構,造成微管蛋白功能異常,影響遠端軸突的養分供給。

      周邊神經病變好發時機取決於藥物種類、治療劑量累積及時間長短。臨床常見化學治療藥物種類及發生率,如下:(1)鉑類衍生化合物:cisplatin(30– 40%)、oxalipatin(65–98%);(2)紫杉醇類:paclitaxel (70%)、docetaxel(>50%);(3)長春花生物鹼類: vincristin(30-40%);(4)免疫抑制劑:thalidomide(25– 75%);(5)蛋白酶體抑制劑:bortezomib(16–64%)。累積治療劑量愈高、治療時間越長、且有糖尿病、後天免疫缺乏症候群、酒精中毒神經病變、以及維他命B12缺乏症等更增加周邊神經病變機率。

      化療引起的周邊神經病變通常會出現皮膚感覺異常,以及麻木、刺痛、異常觸感或對冷敏感的症狀,也會出現如燒灼、冰凍或電擊的疼痛感,即便是正常的接觸也會出現痛覺。多數患者會出現下肢輕度無力,踝關節反射降低或消失,部分患者則會出現本體感覺改變,造成突發性跌倒的情形。另外對於運動及自主神經的影響則較不常發生,偶而可能發生於使用 paclitaxel 及 vincristine 的患者,出現包括有便祕、姿勢性低血壓、排尿或性功能異常等症狀。

二、麩醯胺酸與化療引起周邊神經病變的關係

      麩醯胺酸為正常人體非必需胺基酸,可自行合成或由食物中攝取,但在生病之下所需的麩醯胺酸遠超過平常,特別因化療引起周邊神經病變的病人,需額外補充,故臨床上麩醯胺酸常應用在化療引起周邊神經病變、傷口癒合不佳、腸道發炎或不良、大面積燒燙傷、重大手術、骨髓移植、免疫不全等病人身上【2】。身體中的麩醯胺酸,主要用來合成DNA和RNA,及體內興奮性及抑制性神經傳遞物質原料,於人體的免疫細胞、腸道細胞、肌肉纖維細胞中擔任重要角色,當其循環異常時,則會導致神經系統疾病。部分研究發現麩醯胺酸可以向上調節神經生長因子(nerve growth factor; NGF),而具有保護神經之作用【3】。

三、相關人體研究 

      2001的研究比較12位乳癌婦女接受首次高劑量紫杉醇(paclitaxel)治療(劑量:825 mg/m2)後24小時內,連續四天,每天口服30公克麩醯胺酸(分三次),與其它未服用的患者相比,發現有服用麩醯胺酸的病患,周邊神經病變嚴重度較低,且僅有8%出現神經病變症狀,但末服用組高達40%【4】。而2005年的研究結果也發現高劑量紫杉醇後24小時內,連續四天,每天口服30公克麩醯胺酸,與控制組相比,能降低虛弱感、振動感覺的缺失、腳趾麻木感【5】。

      2008年系統性回顧研究搜尋1990–2008年間,探討口服麩醯胺酸是否能預防化療患者發生化學治療引起的周邊神經病變(簡稱CIPN)相關研究。結果發現化療前1–2週或接受化療後24小時內, 可給予口服麩醯胺酸一天2–3次,每次10–15克持續 至少7天,能在感覺異常、神經反射及傳導上達到預防效果且達統計顯著差異。不過相關研究太少且收案人數偏低,且缺乏隨機雙盲安慰劑對照組研究,使得研究結果可信度降低【6】。

      2018年護理雜理發表的研究,透PICO聚焦問題並進行文獻搜尋、評讀,整合相關實證結果,探討口服麩醯胺對化療引起周邊神經病變之成效。研究共收錄2012至2017年五篇文獻,其中三篇為隨機分派研究 (二篇雙盲及安慰劑對照研究)、兩篇類實驗性研究。其中四篇研究劑量為每天服用30克天,使用時間點為化療開始時或化療後24小時內,時間最短為四天,最長則連續一至兩個月。

      研究結果發現,口服麩醯胺酸組與對照組在疼痛發生risk ratio = 0.26(95% CI [0.09, 0.70], Z = 2.65, p =.008),顯示glutamine組較對照組少發生疼痛且達顯著差異,而CIPN嚴重度等級、麻木感及肌肉無力在兩組則無明顯差異【1】。再者,有研究顯示服用麩醯朕酸組比較容易增加噁心、功能狀態改變及感覺神經異常機率。另外之前的研究,提及麩醯胺酸含有氨及谷氨酸可能會增加癲癇風險及減少抗癲癇藥物療效,影響乳果醣代謝能力使血中氨值增加,造成肝性腦病變機率提高【6】。

      不過2018年的研究,收錄文獻篇數偏少,且族群則以乳癌、卵巢癌、大腸癌為主,故研究結果僅限推論於使用紫杉醇及oxaliplatin之CIPN病人;而針對各篇文獻統合之結果發現,信賴區間較大,樣本數小,數值變異數大;異質性高,指研究資料來源有異質性,建議未來需要大樣本同質性研究來進行分析比較精準。不過就目前的研究結果及潛在風險,目前並不建議主動鼓勵化療病人為預防或改善CIPN症狀而使用麩醯胺酸。

麩醯胺酸預防化療引起周邊神經病變?  
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四、微笑藥師的定位

      目前沒有足夠的研究資料支持口服補充麩醯胺酸用以預防或改善化療引起的周邊神經病變,而且無法釐清補充麩醯胺酸的潛在風險下,實則不建議花錢買價額不斐的麩醯胺酸用於預防化療引起周邊神經病變。


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參考文獻:

  1. Effect of Oral Glutamine on Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy in Cancer Patients: An Evidence-Based Appraisal. Hu Li Za Zhi. 2018 Feb;65(1):61-69. 
  2. N(2)-L-alanyl-L-glutamine dipeptide preventing oxaliplatin-induced neurotoxicity in colorectal cancer patients. Journal of Cancer Therapy, 7(9), 609–621.
  3. Endogenous glutamate levels regulate nerve growth factor mRNA expression in the rat dentate gyrus. Mol Cells. 1997 Jun 30;7(3):425-30.
  4. Reduction of paclitaxel-induced peripheral neuropathy with glutamine. Clin Cancer Res. 2001 May;7(5):1192-7.
  5. Glutamine as a neuroprotective agent in high-dose paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a clinical and electrophysiologic study. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2005 Jun;17(4):271-6.
  6. Oral glutamine for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Ann Pharmacother. 2008 Oct;42(10):1481-5.
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