老藥新用法:Exenatide可望對帕金森氏症有幫助?

      過去一直被視為絕症的帕金森氏症,其病因並不清楚,但知道可能跟遺傳、環境因子相關,如今尚未有治癒帕金森氏症的藥物,就讓我們看看近期研究新發現。

                                 老藥新用法:Exenatide可望對帕金森氏症有幫助?  


【微笑藥師團隊 詹薰儀著/廖偉呈藥師 編修】 

一、帕金森氏症目前的治療

      帕金森氏症之病徵主要是位於中腦黑質組織內的多巴胺細胞退化死亡。這些神經少許的退化,並不會引起任何運動的不協調,但當退化超過50%時,便開始出現輕微症狀,包括肢體顫抖、僵直及動作緩慢,神經退化愈多,症狀會愈嚴重。

      初期帕金森氏症的藥物治療關鍵在於多巴胺,幾乎所有藥物都是來維持腦中多巴胺濃度,但並無法阻止病程的演進,隨著多巴胺神經元持續死亡,藥物會愈服用愈多,藥效愈來愈差,許多病患在服用藥物幾年後,便會出現藥物之副作用,包括幻覺、噁心,甚至全身不自主的肢體舞蹈等。
若藥物治療無法控制嚴重病患之症狀,則可利用外科手術治療,來加以改善病患症狀,改善病患生活品質。

二、Exenatide的作用(包括為什麼對於PD可能有幫助)

      Exenatide為一種Glucagon-like peptide 1 analogues (GLP-1衍生物),與GLP-1 在序列上約有53%相似,GLP-1能刺激β 細胞的增殖與分化、延緩胃排空速率、抑制餐後升糖素的分泌、抑制食慾與提高葡萄糖依賴性的胰島素分泌(即當血糖濃度升高時才促進胰島素分泌),故當血糖偏低時,促進胰島素分泌的作用也會趨緩,所以較不會有低血糖的副作用。

      在腦細胞上也被發現有GLP-1 Recepter(GLP-1R) ,而GLP-1的作用由GLP-1R介導,GLP-1R是七個跨膜區域的G蛋白偶聯受體(GPCR),影響中樞神經系統內的幾種細胞途徑,如神經炎症,粒腺體功能和細胞增殖。

GLP-1的信號傳導路徑:
      GLP-1衍生物可以穿透大腦屏障(BBB)與GLP-1R結合,活化GPCR後信號向下傳遞,腺苷酸環化酶(adenylate cyclase)被激活,細胞內cAMP的增加,活化Protein kinase A (PKA)和Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)。這些途徑可以簡化為兩個分支:(i) Mitogen-associated protein kinase (MAPK);(ii)PI3K / Protein kinase B (AKT)途徑。而GLP-1信號傳導的重要下游靶標是AKT途徑,AKT能夠磷酸化超過50種底物蛋白,如Glycogen synthase kinase 3β (GSK-3β)、Forkhead box protein O1(FOXO1)和Mammalian target of rapamycin (mTOR),並且調節蛋白質合成,凋亡,神經炎症,粒腺體功能。簡單地說,這些途徑的活化可以促進細胞存活,抑制凋亡。

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三、研究資料

      英國倫敦大學學院(University College London),試驗採隨機分配及雙盲模式,每週一次皮下注射Exenatide 2mg或Placebo持續48週,接續12週的沖洗期(washout period),此目的是去除不同治療方式造成的延續性效應(Carry-over effect)。

試驗收錄62位中度帕金森氏症病患為對象,且符合以下條件:
1. 25–75 years
2. 根據Queen Square Brain Bank criteria標準測定的原發性帕金森氏症
3. Dopaminergic treatment with wearing-off effects
4. Hoehn & Yahr stage 2•5 or less when on treatment

      帕金森氏症的症狀指標是使用國際通用評量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale,簡稱UPDRS),此評量表分為四部份之檢查來評估,越高分表示病情越嚴重。研究結果主要是以第60週Off-medication state,MDS-UPDRS part 3動作檢查此項分數來看,Placebo組患者的嚴重度分數平均增加了2.1分(95% CI –0.6 to 4.8),而投予Exenatide組患者則平均減少了1.0分(95% CI −2.6 to 0.7)。校準平均差-3.5分(-6.7 to -0.3;p=0.0318)。

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四、結論
      這個初步的臨床試驗結果對帕金森氏症患者有正向結果,且持續的效果超過藥物暴露期,但60週的臨床試驗並不足以瞭解Exenatide如何影響疾病病理生理學或只是症狀控制。應當先透過更進一步的長期試驗證實此治療方法之可行性、準確性以及其作用機制後再決定是否能夠替代現行藥物。


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參考文獻:

  1. Athauda, D., Maclagan, K., Skene, S., Bajwa-Joseph, M., Letchford, D., Chowdhury, K., Hibbert, S., Budnik, N., Zampedri, L., Dickson, J., Li, Y., Aviles-Olmos, I., Warner, T., Limousin, P., Lees, A., Greig, N., Tebbs, S. and Foltynie, T. (2017). Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet.
  2. Athauda, D., Wyse, R., Brundin, P. and Foltynie, T. (2017). Is Exenatide a Treatment for Parkinson’s Disease?. Journal of Parkinson's Disease, 7(3), pp.451-458.
  3. Athauda, D. and Foltynie, T. (2016). The glucagon-like peptide 1 (GLP) receptor as a therapeutic target in Parkinson's disease: mechanisms of action. Drug Discovery Today, 21(5), pp.802-818.
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